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混合均勻度(Blend Uniformity, BU)和含量均勻度(Content Uniformity, CU)在口服固體制劑(片劑和膠囊)的開(kāi)發(fā)過(guò)程中一般均作為高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相，二者存在一定的關(guān)聯(lián)，在實(shí)際研發(fā)過(guò)程中可能有這么一種情況BU不合格，但最終的CU合格，相反CU不合格的話(huà)，BU則一定不合格。見(jiàn)下圖：

關(guān)于BU， CFDA組織編寫(xiě)的藥品GMP指南口服固體制劑一書(shū)中是這么要求的：混合均一度應(yīng)該控制在85%~115 % 或更嚴(yán)格的工藝指標(biāo)，RSD不大于5% ，而對(duì)一般固體制劑，根據(jù)不同混合設(shè)備取6~10個(gè)點(diǎn)，至少應(yīng)在上、中、下三個(gè)水平位置進(jìn)行多點(diǎn)取樣，取樣量為1~3倍單位劑量，每個(gè)點(diǎn)的取樣量為3份。而CU，2015版藥典的通則0941則做了相應(yīng)的規(guī)定。

混合均勻度作為一個(gè)重要的中控條件，直接影響最后制劑的質(zhì)量，如含量、溶出等。影響混合的因素見(jiàn)下表：

混合均勻度中的取樣誤差對(duì)最終的結(jié)果影響顯著：如混合設(shè)備的類(lèi)型、取樣技術(shù)、混合粉末(顆粒)的屬性、取樣的位置和樣本量的大小。

關(guān)于混合均勻度，F(xiàn)DA于1999年8月出臺(tái)了有關(guān)仿制藥混合均勻度的指導(dǎo)原則“ANDAs: Blend Uniformity Analysis”，但在2002年5月該指導(dǎo)原則予以撤銷(xiāo)，F(xiàn)DA的撤銷(xiāo)說(shuō)明中提及一下兩點(diǎn)：1)當(dāng)前有充足的混合采樣技術(shù)，2)有多種檢測(cè)混合均勻度的方法。在2003年10月一項(xiàng)新的指導(dǎo)原則關(guān)于粉末混合和制劑完成品取樣和評(píng)估“Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”，經(jīng)歷十年的廣泛應(yīng)用后，于2013年8月FDA予以撤銷(xiāo)，F(xiàn)DA認(rèn)為指導(dǎo)原則中的第五部分“Exhibit/Validation Batch Powder Mix Homogeneity”和第七部分“Routine Manufacturing Batch Testing Methods”已經(jīng)不能滿(mǎn)足cGMP的要求。

雖然指導(dǎo)原則已經(jīng)撤銷(xiāo)，但是其中提及的一些取樣和分析方法，我們依然可以借鑒，畢竟沒(méi)有采用過(guò)程在線(xiàn)分析的廠(chǎng)家在國(guó)內(nèi)應(yīng)該還占大多數(shù)。其流程圖如下：

樣本量：?jiǎn)挝粍┝?~10倍，一般不低于3倍

取樣位置：粉末或顆粒混合一般取上、中、下三層，混合設(shè)備出料口處必須取，壓片或者膠囊填充開(kāi)始和結(jié)束兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)需取樣。

2013年ISPE(International Society for Pharmaceutical Engineering)年會(huì)上，多名FDA、知名藥企及USP相關(guān)專(zhuān)家提出對(duì)同年8月份撤銷(xiāo)的指導(dǎo)原則結(jié)合USP<905>提出修改意見(jiàn)，旨在提供一種適用于傳統(tǒng)和現(xiàn)代(PAT)都適用的取樣和分析方法。其具體流程圖如下：

Fig. 1 Process flow diagram for assessment of blend and content uniformity for process design and process qualification batches

CVA：Variance Component Analysis

ISPE對(duì)取樣點(diǎn)的分布沒(méi)有做特殊要求，但個(gè)人理解取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)要結(jié)合混合設(shè)備的性狀和原理，原則上就是要考慮到每一個(gè)可能含量導(dǎo)致不一致的代表性位置，如設(shè)備有強(qiáng)制混合部件的，比如螺桿和切割刀等位置也需取樣。

Fig. 2 Process flow diagram for assessment of blend and content uniformity for continued process verification (stage 3b) batches

參考文獻(xiàn)：

1． Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment

2． Trudy Yin.”A Guide to Blend Uniformity”. Journal of GXP Compliance, October 2007, Volume 12, Number 1, 46-51.

3． Jonathan Berman. The Compliance and Science of Blend Uniformity Analysis. PDA J Pharm Sci and Tech 2001, 55 209-221.

4． Current Events in Blend and Content Uniformity. 2013 ISPE Annual Meeting.

5． Thomas Garci, et al. Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance. J Pharm Innov, published online:12 Dec.2014